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C末端抗体变体

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Antibody C末端抗体变体
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1、例中, 抗体包含SEQ ID NO:12中所示的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:14中 所示的重C末端的氨基酸序列Pro-Ala-Arg-Gly-Lys(SEQ ID NO: 11)。 在一些实施链氨基酸序列和SEQ ID NO:13中所示的重链氨基酸序列。 在一 些实施例中, 抗体包含在重链的端Pro-Ala-Arg-Gly)。 在一些实施例中, 抗体包 含SEQ ID NO:12中所示的轻a-Arg-Gly(SEQ ID NO:8), 该第二重 链包含野生型重链氨基酸序列(即, 缺乏C末实施例中, 抗体包含第一重链和第二重链, 该第 一重链包含在第一重链的C末端的氨基酸序列Pro-Al。

2、链的C末端的氨基酸序列Pro- Ala-Arg-Gly-Lys(SEQ ID NO:11)。 在一些序列, 该重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列。 在一些实施例中, 抗体包含在重实施例中, 抗体包含轻链可变区和重 链可变区, 该轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的氨基酸链包含在重链的C末端的 氨基酸序列Pro-Ala-Arg-Gly(SEQ ID NO:8)。 在一些结合、 并且包含SEQ ID NO:2-7中所示的六个CDR的组的抗体, 其中该抗体包含重链, 该重加的有价值的靶。 发明内容 0007 在一方面, 本文描述的是与SEQ ID NO:1的硬骨素特异性。

3、Brunkow等人(如上)报道, 并且在本文中披露为SEQ ID NO:1。 硬骨素 是介导骨密度增.Mol.Genet.人类分子遗传学,10:537-543,2001)。 人类硬 骨素的氨基酸序列由m.Genet.美国人类遗传学杂志,68:577- 589,2001; Balemans等人,Hum骨化病(特征在于骨骼过度生长和强密度骨的 骨骼疾病)中是不存在的(Brunkow等人,Am.J.Hu作用有关(参见 Khosla和Riggs, 同上)。 0006 硬骨素(SOST基因的产物)在硬化性卡塞)、 他汀类、 合成代 谢类固醇、 镧和锶盐、 以及氟化钠。 然而, 这些治疗剂通常与不希望的副。

4、甲状 旁腺激素、 解钙药(calcilytic)、 拟钙剂(calcimimetic)(例如, 西那、 奈立膦酸盐(neridronate)、 替鲁膦酸盐(skelid)、 骨膦(bonefos)、 ctonelTM、 BonvivaTM、 ZometaTM、 奥帕膦酸盐 (olpadronate)8982,1995)。 目前其他治疗骨质疏松症的 方法包括二膦酸盐(例如, FosamaxTM、 A尿钙水平(例如, Khosla和 Riggs,Mayo Clin.Proc.梅奥诊所的程序70:97不添加维生素D的骨钙素。 然而, 高剂量的钙 通常具有不希望的胃肠道副作用, 并且必须连续监测血清和。

5、腺癌和子宫内膜癌的风险。 对绝经后妇女还建议使用 降钙素, 添加维生素K、 或高剂量膳食钙、 添加或 说明书 1/22 页 4 CN 112166120 A 4 议。 此外, 据信使用雌激素会增加患乳骨质流失。 然而, 关于患者是否获得任何长期益处, 并且雌激素是否对75岁以上的患者有任何影响存在争大多数治疗方法主要通过抑制进一步 骨再吸收而不是刺激新骨形成发挥作用。 目前实行开具雌激素处方以延缓是由于骨量减少导致骨折的风险增加, 但目前可用的骨 骼障碍治疗方法很少能增加成人的骨密度, 并且目前骨微结构的退化和骨脆性的相应增加(即, 骨强度降低)、 以及患病个 体易骨折。 尽管骨质疏松症被认为。

6、质疏松症是人类中的使人衰弱的疾病, 并且特征在于骨骼骨质量和矿物质密度显著下降、 骨骼结构恶化(包括背景技术 0005 骨矿物质含量的损失可以由多种条件引起, 并可能导致严重的医学问题。 例如, 骨 家阶段申请, 其要求于2007 年12月14日提交的美国临时专利申请号61/013,917的权益。 8年12月15日提 交的国际专利申请号PCT/US08/86864的35U.S.C. 371的美国国24的权益; 以及于2010年6月29日提交的美国专利申请号12/811,171, 其是依照于200申 请号12/212,327, 其要求于2007年9月17日提交的美国临时专利申请号60/973,0。

7、 号60/677,583的权益。 以下申请也通过引用结合在此: 于2008年9月17日提交的美国专利 24日提交的美国临时专利申请号60/776,847、 和于2005年5月3日提交的美国临时专利申请2,645、 于2006年3月13日提交的美国临时专利申请号60/782,244、 于2006年2月国专利号7,592,429发布), 其要求于2006年4月17日提交的美国临时专利申 请号60/79/677,583的权益; 以及于2006年4月25日提交的美国专利申请号11/ 411,003(以美提交的美国临时专利申请号60/776,847、 和于2005年5月3日提交的 美国临时专利申请号60。

8、5、 于2006年3月13日提交的美国临时专利申请号60/782, 244、 于2006年2月24日请号11/410,540, 其要求于2006年4月17日提交的 美国临时专利申请号60/792,64月4日提交的美国临时专利申请号61/515,191的权 益; 于2006年4月25日提交的美国专利申于2012年8月2日提交的国际专利公开号 PCT/US2012/049331, 其要求于2011年8ng.txt” , 21,006字节。 通过引用结合 0004 以下申请通过引用以其整体结合在此: 并如下定义: 创建于2019年3月21日的ASCII(文本)文件名称 “52080_SeqListi。

9、过引用以其整体结合在此的是计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表, 该核苷酸/ 氨基酸序列表与本文同时提交端修饰的抗硬骨素抗体、 以及包含此类抗体 的组合物。 通过引用结合以电子方式提交的材料 0003 通些披露的每者的内容通过引用以其 整体结合在此。 技术领域 0002 本发明总体上涉及具有至少一个C末2/650,762和于2019年3月1 日提交的美国临时申请号62/812,741的优先权权益, 这C末端抗体变体 相关申请的交叉引用 0001 本申请要求于2018年3月30日提交的美国临时申请号6利要求9-24中任一项所述的组合物。 权利要求书 2/2 页 3 CN 112166120 A 3 。

10、要的受试者中骨矿物质密度的方法, 该方法包括以有效增加该受试 者中骨矿物质密度的量向该受试者给予如权、 6.0(w/v)蔗糖、 0.006(w/v)聚山梨醇酯20, pH 5.2。 25.一种增加有需要求9-23中任一项权利要求所述的药物组合物, 该药物组合物进一步包含 55mM乙酸盐、 13mm钙含蔗糖。 23.如权利要求19所述的药物组合物, 其中该表面活性剂包含聚山梨醇酯20。 24.如权利药物组合物, 其中该乙酸盐缓冲液包含乙酸钠。 22.如权利要求19所述的药物组合物, 其中该多元醇包 A 2 20.如权利要求19所述的药物组合物, 其中该钙盐包含乙酸钙。 21.如权利要求19所述的。

11、、 乙酸 盐缓冲液、 多元醇、 和表面活性剂。 权利要求书 1/2 页 2 CN 112166120两 条酰胺化的重链。 19.如权利要求9-18中任一项所述的药物组合物, 该药物组合物进一步包含钙盐群体的约33未被酰 胺化、 该抗体的群体的约33包含一条酰胺化的重链、 并且该抗体的群体的约33包含小于约35包 含未被酰胺化的重链。 18.如权利要求9-17中任一项所述的药物组合物, 其中该抗体的5在两条重链上 均被酰胺化。 17.如权利要求9-16中任一项所述的药物组合物, 其中该抗体的群体的(SEQ ID NO:8)序列。 16.如权利要求15所述的药物组合物, 其中该抗体的群体的小于约3。

12、全部或部分包含两条重链, 该两条重链在两条重链上均包含被酰胺化的C末端Pro-Ala-Arg-Gly-Gly(SEQ ID NO:8)序列。 15.如权利要求14所述的药物组合物, 其中该抗体的群体的10所述的药物组合物, 其中该抗体的群体的全部或部分在两条重链中 均包含C末端Pro-Ala-Arg13.如权利要求12所述的药物组合物, 其中该抗体的群体的小于约35是单酰胺化的。 14.如权利要求含重链, 该重链包含被酰胺化的C末端Pro-Ala-Arg-Gly(SEQ ID NO:8)序列。 O:8)序列。 12.如权利要求9或权利要求10所述的药物组合物, 其中该抗体的群体的全部或部分包 。

13、的群体的全部或部分包 含单个重链, 该重链包含C末端Pro-Ala-Arg-Gly(SEQ ID N要求1-8中任一项所述的抗体的群体。 11.如权利要求9或权利要求10所述的药物组合物, 其中该抗体1的硬骨素特异性结合的抗体的 混合物、 和药学上可接受的载体; 其中该组合物中约3-5的抗体是如权利体的群体、 和 药学上可接受的载体。 10.一种药物组合物, 该药物组合物包含与SEQ ID NO:14中所示的重链氨基酸序列。 9.一种药物组合物, 该药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的抗7所述的抗体, 该抗体包含SEQ ID NO:12中所示的轻链氨基酸序列、 和 SEQ ID NO:。

14、有Pro- Ala-Arg-Gly-Lys(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列。 8.如权利要求3中所示的重链氨基酸序列。 7.如权利要求1或权利要求2所述的抗体, 其中该抗体在重链的C末端包含含所述的抗体, 该抗体包含SEQ ID NO:12中所示的轻链氨基 酸序列、 和SEQ ID NO:18)。 5.如权利要求4所述的抗体, 其中两条重链的C末端均被酰胺化。 6.如权利要求1-5中任一项的抗体, 其中两条重链的C末端均包含氨基酸序列Pro- Ala-Arg-Gly(SEQ ID NO:如权利要求1或权利要求2所述的抗体, 其中该重链的C末端被酰胺化。 4.如权利要求1-3中任一项所述。

15、 NO:9中所示的氨基酸序列, 该重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的氨基酸 序列。 3.2.如权利要求1所述的抗体, 其中该抗体包含轻链可变区和重链可变区, 该轻链可变区 包含SEQ ID该重链包含在该重链的C末端的氨基酸序列Pro- Ala-Arg-Gly(SEQ ID NO:8)。 硬骨素特异性结合并且包含SEQ ID NO:2-7中所 示的六个CDR的组, 其中该抗体包含重链, 2021.01.01 CN 112166120 A 1.一种抗体, 该抗体与SEQ ID NO:1的抗体的组合物。 权利要求书2页 说明书22页 序列表12页 附图3页 CN 112166120 A 。

16、明名称 C末端抗体变体 (57)摘要 本发明总体上涉及具有C末端修饰的抗硬骨 素抗体、 以及包含此类.01) C07K 16/22(2006.01) A61P 19/10(2006.01) (54)发事务所 有限公司 11038 代理人 李程达 (51)Int.Cl. C07K 16/00(2006 (72)发明人 黄浙JL史蒂文斯G弗林 S弗多尔M达理斯 (74)专利代理机构 中国贸促会专利商标9/191534 EN 2019.10.03 (71)申请人 安姆根有限公司 地址 美国加利福尼亚州CT/US2019/024739 2019.03.29 (87)PCT国际申请的公布数据 WO201S (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2020.11.25 (86)PCT国际申请的申请数据 P据 62/650,762 2018.03.30 US 62/812,741 2019.03.01 U(21)申请号 201980035260.3 (22)申请日 2019.03.29 (30)优先权数(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日。

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